[摘要] 目的 系统评价参芪扶正注射液联合FolFox4方案与单用FolFox4方案在晚期胃癌治疗中的效果。 方法 根据Cochrane系统评价方法，对Cochrane library、Pubmed、中文科技期刊全文数据库、中国生物医学文献数据库等数据库进行检索，检索时间截至2012年12月。根据特定纳入/排除标准选择研究对象为晚期或进展期胃癌患者，实验组为参芪扶正注射液联合FolFox4方案，对照组为单独使用FolFox4方案，比较两组治疗效果的随机对照试验。使用Jadad scale评分对纳入研究进行质量评价，使用Revman 5软件进行数据分析。 结果 根据纳入标准，共纳入6个临床研究，包含498例晚期或进展期胃癌患者。其中4个研究的Jadad scale评分为4分，其余2个研究的评分则较低。Meta分析结果表明，联合组在有效率方面[OR = 1.71，95%CI（1.04，2.80）]、不良反应方面[血液学毒性，P < 0.01，OR = 0.45，95%CI（0.27，0.75）；恶心呕吐，P < 0.01，OR = 0.66，95%CI（0.39，1.13）]与单独化疗组相比，差异有统计学意义。采用漏斗图对纳入文献进行对称性分析发现可能存在发表偏倚。 结论 本次分析表明参芪扶正注射液联合FolFox4方案与FolFox4方案化疗相比，前者可提高晚期胃癌患者治疗效果及生活质量，降低不良反应的发生。
[关键词] 参芪扶正注射液；胃癌；Meta分析；循证医学
[中图分类号] R735.7 [文献标识码] A [文章编号] 1673-7210（2014）01（c）-0079-04
Analysis on the effect of Shenqi Fuzheng Injection combined with FolFox4 regimen versus FolFox4 regimen alone in patients with advanced gastric cancer
ZHENG Yongfa XU Huilin GE Wei▲
Oncology Center， People"s Hospital of Wuhan University， Hubei Province， Wuhan 430060， China
[Abstract] Objective To systematically review clinical effect of Shenqi Fuzheng Injection associated with FolFox4 regimen and FolFox 4 regimen alone for advanced gastric cancer. Methods Electronical databases of Cochrane library， Pubmed， Embase， Chinese science and technology journal full text database and Chinese biomedical literature database were explored in English and Chinese based on the method guidelines for systematic reviews of Cochrane， until December 2012. The randomized controlled clinical studies were chosen according to criteria， in which Shenqi Fuzheng Injection combined with FolFox4 regimen treatment group was compared with FolFox4 regimen control group for patients with advanced gastric cancer. Jadad scale was applied in the process of estimating the quality of included trials and Revman 5 software was used for data analysis. Results Six studies including 498 cases of advanced gastric cancer were included based on the inclusion criteria. According to the Jadad scale， four of them were scored as four and the rest researches scored a lower level. Compared with control group， there was a significant higher objective response [OR = 1.71， 95%CI （1.04， 2.80）]， but lower hematological toxicity （P < 0.01） [OR = 0.45， 95%CI （0.27， 0.75）] and nausea and vomiting （P < 0.01） [OR = 0.66， 95%CI （0.39， 1.13）] in the combination group. Funnel plot analysis revealed there may be a publication bias in some extent. Conclusion The analysis shows that the Shenqi Fuzheng Injection combined with chemotherapy FolFox4 scheme， compared to the control group， can improve treatment efficacy of the patients with advanced gastric cancer and quality of life and reduce the occurrence of adverse reactions.
[Key words] Shenqi Fuzheng Injection； Gastric cancer； Meta-analysis； Evidence based medicine
胃癌是常见的消化系统恶性肿瘤之一，其病死率在恶性肿瘤中较高[1]，成为严重威胁人类生命及健康的疾病之一。由于胃癌在早期不易诊断且患者易忽视病情，多数患者在确诊时已进展或转移，失去最佳手术治疗时机，仅能行姑息性手术、化疗等治疗[1-2]。但由于化疗不良反应较多，且严重影响生活质量，因此该类患者常采用中药辅助治疗，以使患者能够更好地耐受化疗[3]。另外，中药亦可对化疗起到增效作用。研究表明中药联合化疗在肺癌、胃癌等的治疗中，与单纯化疗相比，在肿瘤缓解率、不良反应及生存质量方面存在显著改善[4-5]。因此，中医药联合化疗在我国肿瘤患者治疗中应用广泛。近年来，参芪扶正注射液联合FolFox4方案在晚期胃癌的治疗方面开展了较多随机对照试验（random control trials，RCTs），但目前未见上述研究的Meta分析，参芪扶正注射液联合FolFox4方案用于治疗晚期胃癌的有效性、安全性的影响如何尚无相应的循证评价。因此，本研究采用循证医学（evidence based medicine，EBM）方法，对近年来参芪扶正注射液联合FolFox4方案治疗晚期胃癌的RCTs进行Meta分析和质量评估，为相关中医药的临床应用和相关临床试验提供循证依据。
1 资料与方法
1.1 纳入标准
1.1.1 观察对象
①通过病理学或细胞学确诊为胃癌；②经CT等影像学检查或其他临床检查确诊为进展期或晚期胃癌；③无年龄、性别等限制；④入组前血、尿常规，肝、肾功能等常规检查未发现明显异常。
1.1.2 设计类型
本文纳入的随机对照试验为参芪扶正注射液联合FolFox4方案治疗晚期胃癌方面的相关研究，并设置对照，样本例数≥30例。
1.1.3 干预措施
参芪扶正注射液+FolFox4方案与FolFox4方案比较。
1.1.4 疗效判定指标
①完全缓解（CR）、部分缓解（PR）、有效率；②生存质量；③不良反应（按WHO毒副作用标准）。
1.2 排除标准
①转移性或继发性胃部肿瘤。②合并其他系统肿瘤性疾病。③存在房颤、脑梗死等病情严重的内科疾患；严重感染；经积极治疗仍无法控制的创口，如压疮等。④研究内容不满足前述纳入标准。
1.3 检索策略
所用英文检索词为：gastric tumor；digestive tract tumor；gastric carcinoma；gastric cancer；gastric neoplas ms；advanced；FolFox4；Shenqi Fuzheng Injection；SFI；Chinese medical herb；combination therapy。中文检索词为：胃癌；消化道肿瘤；胃腺癌；胃新生物；晚期/进展期；FolFox4；参芪扶正注射液；中医药；联合疗法。
文献类型为：systematic reviews；meta-analyses；major clinical studies；randomized controlled trials（RCT）；practice guidelines。
1.3.1 计算机检索
Cochrane library（1990～2012年）、Embase（1990～2012年）、Pubmed（1990～2012年）、中国生物医学文献数据库（1990～2012年）、中文科技期刊全文数据库（1990～2012年）、中国期刊全文数据库（1990～2012年）。检索文献语言为中文或英文的文章。
1.3.2 手工检索
在图书馆检索杂志：cancer；中华肿瘤杂志；癌症；肿瘤；中国肿瘤临床；实用肿瘤杂志。年限均为1990～2012年。
1.3.3 其他检索
利用互联网搜索引擎如Google等搜索互联网上相关文献。如无法获得全文，则通过与作者联系，保证数据完整性。
1.4 试验筛选
由两位评价员按照设计好的表格选择文献，完善资料。当对纳入研究有疑问时通过与第三评价员讨论解决，数据库无法获得的资料则通过与作者联系，以保证数据资料的完整性。
1.5 方法学质量评价
两名评价员按Jadad scale评分表对纳入的RCT进行随机、盲法等研究设计内容的质量评分[6]。评分按照表1标准计分，总分为7分。1～3分为低质量研究，4～7分为高质量研究。若有分歧，通过与武汉大学医学院循证医学老师共同讨论解决。
1.6 资料提取
提取的资料有如下几种：①一般资料：试验的题目、作者、文献来源；②试验特征：试验设计、研究和随访时间、干预措施、测量指标、失访人数及处理；③结局指标：反应率、生活改善、不良反应等。
1.7 统计学方法
使用Cochrane协作网提供的RevMan 5.0软件进行Meta分析。计数资料，采用相对危险度（RR）或优势比（OR）及其95%可信区间（confidence intervals，CI）表示；计量资料，计算权重均差WMD及相应95%可信区间表示。采用χ2检验对各亚组试验结果之间的异质性进行分析（检验水准为P < 0.1）。当亚组内各研究之间的资料相似性充足时（I2 < 50%，P > 0.1），应用固定效应模型合并分析；反之使用随机效应模型。如各研究之间无临床同质性时，分别进行描述。
2 结果
2.1 纳入研究的基本情况
初步筛选出87篇文献，其中中文53篇，英文34篇。通过进一步阅读文献摘要排除非随机对照和重复研究后11篇文献为临床随机对照研究，且全为中文，但无大样本多中心随机对照研究。最终纳入6篇[7-12]，排除5篇[13-17]。排除原因：研究未采取随机对照1篇[13]，研究的设计不符合要求4篇[14-17]。
2.1.1 研究设计
本文所纳入的6个研究，均为临床随机对照研究，研究报道了包含498例参与者的随机对照试验，这些试验对晚期胃癌患者进行化疗时使用参芪扶正注射液的疗效与单纯化疗疗效进行了对比。
2.1.2 研究对象
共纳入胃癌患者498例，经病理学检查确诊，治疗过程中使用参芪扶正注射液辅助化疗，其他条件满足纳入标准。
2.1.3 干预措施及结局指标
所纳入的研究均采用经静脉途径给药。4个RCT[7，9，11，12]对联合方案与单纯化疗方案进行了缓解率及不良反应方面的比较。
2.2 统计分析结果
2.2.1 联合组与单纯化疗组在肿瘤缓解方面的比较
2.2.1.1 治疗后总缓解情况 4个RCT[7，9，11，12]合并结果显示，联合组与对照组在总缓解方面差异有统计学意义（P = 0.03）[OR = 1.71，95%CI（1.04，2.80）]。见图1。
图1 联合组与单纯化疗组在总缓解方面的Meta分析
2.2.2 联合组与单纯化疗组在不良反应方面的比较
2.2.2.1 血液学毒性方面 4个RCT[7，9，11，12]报道了治疗过程中血液学毒性事件发生情况。Meta分析合并结果显示，联合组与单纯化疗组在血液学毒性事件发生方面的差异有统计学意义（P < 0.01）[OR = 0.45，95%CI（0.27，0.75）]。见图2。
图2 联合组与单纯化疗组在血液学毒性方面的Meta分析
2.2.2.2 恶心呕吐方面 4个RCT[7，9，11，12]报道了治疗过程中恶心呕吐事件发生情况。Meta分析合并结果显示，联合组与单纯化疗组在恶心呕吐事件发生方面的差异有统计学意义（P < 0.01）[OR = 0.66，95%CI（0.39，1.13）]。见图3。
2.2.3 联合组与单纯化疗组在生活质量方面的比较
2个RCT[8，10]的合并结果显示，联合组在提高生活质量方面明显优于对照组，差异有统计学意义（P < 0.0001）[OR = 3.35，95%CI（1.85，6.07）]。见图4。
3 讨论
近年来，循证医学在医学中的地位不断上升，系统评价及Meta分析在提供最佳医学证据中发挥着重要作用。其中Meta分析可以通过数据合并及相关统计学计算，为系统评价者提供更为精确的结论[18]。因此，本文采用Meta分析对FolFox4方案联合参芪扶正注射液辅助治疗晚期胃癌患者是否能够增强疗效、改善免疫能力、提高生活质量及减轻毒副作用进行评价。Meta分析结果表明对晚期胃癌患者加用参芪扶正注射液后与对照组相比，患者的完全缓解率、部分缓解率并无显著提高，但总有效率、不良反应发生情况、生活质量则有明显改善。参芪扶正注射液在我国肿瘤患者的治疗中应用较广，且目前尚无对参芪扶正注射液联合FolFox4方案用于晚期胃癌治疗疗效进行系统评价的循证证据，因此本文在一定程度上可提供晚期胃癌中医药辅助治疗方面的循证证据。
参芪扶正注射液的主要成分为党参及黄芪，具有提高免疫功能、改善气虚症状及生存质量的作用[4，19]。本文Meta分析结果显示参芪扶正注射液可提高化疗期间患者疗效及生存质量，降低血液学毒性及恶心呕吐，但其具体作用机制及药理特性研究很少，药物有效成分亦未提及，尚需对其机制进行进一步研究。
本研究纳入的临床研究均为随机对照研究，但随机方法的具体内容没有进行阐述，且均未对盲法进行说明，这使得纳入研究的质量下降且易产生偏倚。其次，仅有4个研究对患者的肿瘤缓解情况进行了报道，3个研究对患者的免疫功能方面的数据进行了统计，且未对患者的近期及远期生存率进行报道，使得临床疗效的评估较为片面。第三，虽然近年来参芪扶正注射液临床应用于胃癌的治疗较为普遍，但所见报道有限；另外，本文分别对患者CR和PR进行Meta分析，发现联合组与对照组相比，其对CR和PR的影响并无统计学意义，因此阴性结果也可能是导致报道有限的原因之一，漏斗图分析也显示可能存在发表偏倚。尽管有上述限制，本文仍可在一定程度上解决相应的临床问题，具有一定的循证意义。
对肿瘤患者进行手术、放化疗等治疗过程中使用中医药辅助治疗，在近几年的研究颇多，且随着中医药提炼技术的发展而进展较快。参芪扶正注射液在辅助治疗晚期胃癌患者时，可明显改善患者生活质量，减轻治疗过程中不良反应，并具有一定增效作用。然而由于个体化存在较大差异，中医药的使用需辨证施治制定个体化方案，使得中医药辅助治疗方面的研究难以进行大样本、双盲、随机临床对照试验。因此有待对中医药的药理作用机制及有效药物成分进行研究，结合分子生物学、基因、免疫等多角度进行分析，制定多中心大样本随机双盲对照研究，使中医药的临床应用有更多循证支持。
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（收稿日期：2013-11-29 本文编辑：张瑜杰）
