【摘要】 目的：进一步对深圳市宝安区甲状腺过氧化物酶抗体（TPOAb）阴性健康孕妇妊娠期血清甲状腺激素的参考值及其变化情况进行探究。方法：选择2016年6月-2017年11月本院产科门诊行甲状腺功能筛查的TPOAb阴性健康孕妇1 043例为研究对象。根据不同孕期分为孕早期组（≤12周）、孕中期组（13～27周）和孕晚期组（28周至分娩）。采用化学发光免疫分析法对三组妊娠期孕妇的TSH、FT4、TT3、FT3及TT4进行检测，采用横断面研究方法建立三组不同孕期孕妇各检测指标的正常范围，并对各指标的变化趋势进行统计分析。结果：经化学发光免疫分析法测定，孕早期组、孕中期组、孕晚期组的TSH、FT4、TT3、FT3、TT4水平比较，差异均有统计学意义（P<0.05）。孕早期组、孕中期组、孕晚期组不良妊娠反应发生率分别为0.29%、7.34%、2.33%，比较差异有统计学意义（字2=11.322，P=0.016）。结论：对于TPOAb阴性健康孕妇，不同孕期其甲状腺激素水平具有明显差异，建立有效的妊娠期甲状腺参考值并对其变化情况进行探究不仅有助于妊娠期甲状腺疾病的早期诊断，而且在保证胎儿正常发育及孕妇健康方面意义重大。
【关键词】 妊娠期； 孕早期； 孕中期； 孕晚期； TPOAb阴性健康孕妇； 甲状腺激素
【Abstract】 Objective：To further study on serum thyroid hormone reference value and its change during pregnancy of TPOAb negative healthy pregnant women in Bao’an District of Shenzhen.Method：A total of 1 043 healthy pregnant women with negative TPOAb in our hospital from June 2016 to November 2017 were retrospectively analyzed.According to the difference of pregnancy time，they were divided into early pregnancy group （≤12 weeks），second trimester group（13-27 weeks）and third trimester group（28 weeks to delivery）.CLIA was used to detect the levels of TSH，FT4，TT3，FT3 and TT4 in the three groups of pregnant women.Then the cross-sectional study method was used to establish the normal range of the three groups of pregnant women in different pregnancy，and the change trend of each index was statistically analyzed.Result：There were statistically significant in TSH，FT4，TT3，FT3，TT4 among three groups through CLIA（P<0.05）.There were statistically significant in the adverse reaction rate of the pregnant women among early pregnancy group（0.29%），second trimester group（7.34%），third trimester group（2.33%）（字2=11.322，P=0.016）。Conclusion：There are significant differences in thyroid hormone levels between pregnant women with TPOAb negative healthy pregnant women.To establish an effective reference value of thyroid hormone levels in pregnancy and to explore its changes are not only helpful for the early diagnosis of thyroid disorders in pregnancy，but also great significance in ensuring the normal development of the fetus and the health of pregnant women.
【Key words】 Pregnancy； Early pregnancy； Second trimester； Third trimester； TPOAb negative healthy pregnant women； Thyroid hormone
First-author’s address：Shenzhen Bao’an District Maternal and Child Health Hospital，Shenzhen 518000，China
doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2018.18.037
作为产科门诊常见疾病，妊娠期甲状腺功能紊乱不仅会大大提升孕妇早产、流产的概率，而且会导致胎儿先天性畸形，甚至死胎等情况。随着我国全面二胎政策的实施，我国妊娠期孕妇迅猛增加，这也使得妊娠期甲状腺疾病的发病率日益升高，严重威胁着孕妇及胎儿的健康[1]。大量研究表明，健康孕妇在妊娠早期阶段会因其体内人绒毛膜促性腺激素（hCG）的作用，加之雌激素水平的改變、碘的异常代谢与胎盘Ⅲ型脱碘酶（MID-Ⅲ）活性的增加等多种因素的变化会造成孕妇体内甲状腺激素指标的异常变化，最终将会直接影响孕妇妊娠期甲状腺的正常功能。而妊娠期孕妇甲状腺的异常不仅会严重影响孕妇的身心健康，而且对其腹内胎儿也会有显著的影响，严重者将造成娩出胎儿智力水平的下降及脑部的发育[2]。因此，进一步探究甲状腺过氧化物酶抗体（TPOAb）阴性健康孕妇妊娠期血清甲状腺激素参考值及其变化情况十分必要。本文就深圳市宝安区医院产科门诊接受检查的1 043例TPOAb阴性健康孕妇甲状腺激素情况进行研究，具体报道如下。
1 资料与方法
1.1 一般资料 选择2016年6月-2017年11月本院产科门诊行甲状腺功能筛查的TPOAb阴性健康孕妇1 043例为研究对象。根据不同孕期分为孕早期组（≤12周）、孕中期组（13～27周）和孕晚期组（28周至分娩）。纳入标准：（1）经检测，TPOAb阴性（免疫化学发光等敏感测定方法，本研究根据本院核医学科提供的阳性临界值筛选，TPOAb≤40 IU/mL为阴性）；（2）自然受孕，且可准确确定孕周；（3）自愿参加，并签署书面知情同意书[3]。排除标准：（1）患者伴有甲状腺疾病个人史和家族史；（2）患者伴有可见或者可以触及的甲状腺肿；（3）患者伴有合并系统性红斑狼疮、银屑病、妊娠期糖尿病；（4）患者在进行本次研究前服用过药物（雌激素类除外）[4]。本研究经医院伦理委员会批准。
1.2 方法 均行化学发光免疫分析法进行测定甲状腺激素检测指标，包括TSH、FT4、总三碘甲状腺原氨酸（Total triidothyronine，TT3）、游离三碘甲状腺原氨酸（Free triidothyronine，FT3）以及总甲状腺素（Total thyroxine，TT4）值。
1.3 观察指标 对三组依次建立TPOAb阴性健康孕妇特异性血清甲状腺激素五项指标TSH（0.49～4.67 mIU/L）、TT3（0.45～1.37 ng/mL）、FT3（1.45～3.48 pg/mL）、TT4（4.5～12 μg/dL）、FT4（0.71～1.85 ng/dL）的正常参考值范围，分析血清甲状腺激素在整个妊娠期的变化趋势[5]。
1.4 统计学处理 采用SPSS 20.0软件对所得数据进行统计分析，计量资料用（x±s）表示，比较采用t检验；计数资料以率（%）表示，比较采用字2检验，P<0.05为差异有统计学意义。
2 结果
2.1 三组一般资料比较 孕早期组：346例，年龄24～39岁，平均（26.63±2.42）岁。孕中期组：354例，年龄23～39岁，平均（26.38±2.55）岁。孕晚期组：343例，年龄24～38岁，平均（26.12±2.74）岁。三组一般资料比较，差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性。
2.2 不同孕期甲状腺激素水平参考值范围比较 经化学发光免疫分析法测定，孕早期组、孕中期组、孕晚期组的TSH、FT4、TT3、FT3、TT4水平比较，差异均有统计学意义（P<0.05）。见表1。
2.3 不同孕期不良妊娠反应比较 不良妊娠反应主要包括先兆流产、先兆早产、早产及产后出血等。孕早期组、孕中期组、孕晚期组不良妊娠反应发生率分别为0.29%、7.34%、2.33%，比较差异有统计学意义（字2=11.322，P=0.016）。见表2。
3 讨论
经济的迅猛发展，使得我国居民的工作、生活习惯发生了极大的变化，加之我国计划生育政策的改变，不仅使得我国妊娠期女性越发增多，而且妊娠期内孕妇甲状腺疾病的发生率逐年攀升[6-7]。对妊娠女性进行病理研究表明，在怀孕期间孕妇体内甲状腺激素合成与代谢较非妊娠女性相比有着明显的改变，尤其是在甲状腺激素水平方面，妊娠女性甲状腺激素水平明显异于健康女性。随着对妊娠期女性甲状腺疾病的逐渐深入，不少研究发现，不同妊娠时期，每位孕妇体内甲状腺激素水平也有很大的不同，且在各个孕期内其甲状腺激素的变化均会处于一定的范围内[8-9]。目前，对于不同妊娠期孕婦体内各甲状腺激素水平的参考范围尚无统一标准。美国为世界上最先颁布各孕期内甲状腺激素指标正常范围的国家，即在2011年美国甲状腺协会就其国内不同孕期孕妇甲状腺激素水平变化范围发布于《妊娠和产后甲状腺疾病诊断和处理：美国甲状腺学会指南》中。这一指南初次对美国健康孕妇妊娠不同时期甲状腺激素范围进行了公布。而在2012年，经过大量的研究与临床实践，美国内分泌学会联同4个国际甲状腺学会与美国临床内分泌医师学会共同颁布了《妊娠和产后甲状腺功能异常的处理：内分泌学会临床实践指南》，指南中详细指出了健康孕妇妊娠期血清中甲状腺各激素的健康范围，并指出不同地区、种族、年龄的人其甲状腺激素水平所存在的差异[10-11]。
近年来，我国大部分地区均设有妊娠妇女甲状腺激素水平参考值范围，但在临床实践中发现较大部分TPOAb阴性健康孕妇孕早期TSH处于正常范围内，而在孕中期时超过正常范围内，或出现FT4降低，即出现甲状腺功能减退情况[12]。因此，本研究拟进行深圳市宝安区TPOAb阴性健康孕妇妊娠期血清甲状腺激素参考值及其变化的临床研究，选取深圳市宝安区TPOAb阴性健康孕妇作为研究对象，根据美国甲状腺学会（ATA）推荐，分为孕早期组、孕中期组、孕晚期组，利用卡方检验的统计方法，分别建立TPOAb阴性健康孕妇甲状腺特异性血清TSH、TT3、FT3、TT4、FT4检测指标孕早期、孕中期、孕晚期正常参考值范围，并分析上述指标在整个妊娠期的变化趋势，以期为优化深圳市宝安区TPOAb阴性健康孕妇甲状腺疾病筛查方案提供参考依据，利于早期诊断和治疗[13]。
本次研究结果显示，孕早期组TSH水平明显低于孕中期组、孕晚期组（P<0.05），孕中期组、孕晚期组TSH水平则渐渐回升。这主要是由于妊娠期女性其体内hCG同体内TSH的α亚单位相同，并同其有着相似的受体亚单位及β亚单位，所以对于孕早期孕妇其体内hCG的上升反而会抑制TSH，进而使得孕早期TSH明显下降。进一步病理研究发现，孕妇体内hCG对其体内甲状腺细胞TSH受体有着轻度的刺激作用，其二者在血清中表达呈明显的负相关，这也使得孕早期孕妇血清TSH明显降低，并于12周时这一水平达到最低。而在孕中期、孕晚期则渐渐上升。这同上述结果完全一致。同时，孕早期组FT4水平明显高于孕中期组、孕晚期组，且孕中期组、孕晚期组这一指标水平呈下降趋势。孕中期组TT3、FT3水平较孕早期组明显增高，且这一趋势延续至孕晚期组。此外，孕中期组TT4水平最高，而孕晚期组略有下降。病理研究表明，FT4之所以会呈现此种变化主要是因孕早期孕妇体内hCG升高后刺激其体内FT4的合成，这一影响持续至孕中晚期，一般会随着hCG的下降而逐渐下降。而TT4、TT3两项指标的变化则主要是因孕妇妊娠期间雌激素的大量分泌使得其体内甲状腺结合球蛋白（TBG）的增加而使得TT4、TT3两项指标水平升高，孕中期水平达最高，而孕晚期下降。
本次研究结果还指出，孕早期组、孕中期组、孕晚期组不良妊娠反应发生率分别为0.29%、7.34%、2.33%，比较差异有统计学意义（P<0.05）。这是由于胎儿在12周以前，其生长发育完全由其母体中甲状腺素水平影响，之后胎儿开始逐步分泌甲状腺激素，至第36周，胎儿分泌甲状腺素能力达到成人水平，而甲状腺素的缺乏可导致患儿出现宫内生长发育迟缓及智力水平降低等并发症，并对患儿的生长及可能出现的并发症的发生存在显著影响，孕中期（13～37周）患儿出现各类并发症的概率最高。同时有学者对TPOAb阴性健康孕妇妊娠期血清甲状腺激素水平进行检测，结果显示存在甲状腺水平不足的产妇，其出现高血压的概率显著高于健康孕妇，且该类患者出现妊娠期高血压等类型疾病的概率有显著提高[14]。
综上所述，本研究通过对TPOAb阴性健康孕妇进行甲状腺激素水平的检测，建立深圳市宝安区TPOAb阴性妊娠特异性甲状腺激素水平正常参考值范围，并得出血清甲状腺激素在整个妊娠期的变化趋势，为优化深圳市宝安区TPOAb阴性健康孕妇甲状腺疾病筛查方案提供参考依据，利于早期诊断和治疗，在一定程度上可减少妊娠期间甲状腺功能异常所致孕妇贫血、产后出血、流产、早产等不良妊娠结局及胎儿的神经系统与智力发育异常的发生，进而减少医疗浪费和减轻经济负担。
参考文献
[1]史娜娜，马莉，黄亚娟，等.建立特异性甲状腺功能参考值在评价妊娠晚期甲状腺功能减退中的意义[J].中国妇幼保健，2015，30（29）：4964-4967.
[2]中华医学会内分泌学分会，中华医学会围产医学分会.妊娠和产后甲状腺疾病诊治指南[J].中华围产医学杂志，2012，15（7）：385-403.
[3]胡璐璐，许雅娟，罗晓华，等.河南省正常孕妇甲状腺激素水平参考值[J].中国临床研究，2014，27（4）：388-390.
[4]郭苑青，胡荷宇，蔡蓓珺，等.妊娠早、中期甲状腺激素正常参考值范围及变化趋势探究[J].国际检验医学杂志，2016，37（11）：1488-1491.
[5]张宁，闫素文，徐斌，等.建立地区、孕龄和方法特异性甲状腺激素参考值范围在妊娠期甲状腺功能评价中的作用[J/OL].发育医学电子杂志，2013，1（1）：23-27.
[6]王春芳，徐焕，李笑天，等.亚临床甲状腺功能障碍孕妇妊娠期甲状腺功能的自然变化趋势[J].中华围产医学杂志，2014，17（10）：689-695.
[7]张振，李长振，艾洪武.甲状腺过氧化物酶抗体检测在妊娠妇女优生学中的意义[J].中国妇幼保健，2012，27（10）：1530-1531.
[8]高倩倩，孙丹丹，赵岩，等.妊娠早期孕妇母体碘营养与甲状腺功能异常的初步研究[J].中国医科大学学报，2013，42（4）：330-333，347.
[9]查金顺，明德松，黄春玲，等.碘适宜地区健康女性妊娠期甲状腺激素水平参考范围[J].中华围产医学杂志，2014，17（3）：204-206.
[10]何秀影，王子荷，何秋燕，等.妊娠合并甲狀腺功能减退与婴儿早期智能发育相关性分析[J].中国妇幼保健，2014，29（31）：5051-5052.
[11] Webster G M，Venners S A，Mattman A，et al.Associations between perfluoroalkyl acids（PFASs） and maternal thyroidhormones in early pregnancy：a population-based cohort study[J].Environ Res，2014，133（16）：338-347.
[12]魏国梁，易慧幸，王挺，等.孕妇妊娠早期甲状腺过氧化物酶抗体与促甲状腺激素的关系以及妊娠结局[J].中国医药科学，2017，6（14）：98-100，122.
[13]邹东东，赵楠，温艳丽，等.长春碘适量地区妊娠特异性血清甲状腺激素的正常参考范围[J].中国妇幼保健，2014，29（29）：2694-2696.
[14]吴丽琴.三亚碘适量地区妊娠期妇女甲状腺功能变化及正常值参考[J].中国妇幼保健，2016，31（24）：5307-5309.
